当人参皂苷遇见合成生物
文： Truman
來源： 食研匯FTA（ID：FTA_21FOOD）
12月初，合成生物界又迎來了一記重磅投融資大事件，此次的主角是生合萬物（蘇州）生物科技有限公司（以下簡稱：生合萬物），一家以合成生物學為基礎，以人參皂苷為代表產品，為藥物、化妝品和功能性食品等領域提供高品質原料的生物科技企業。
據悉，生合萬物的Pre-A輪融資達數千萬，由毅達資本領投，中科天使、簡樸資本跟投。募集資金將用於符合GMP規範的天然產物生物制造示範線的建設及產品的應用研發。業界紛紛表示，這是繼11月登陸港交所主板上市的巨子生物之後，又一家合成生物界的新星。
首次遞表到上市僅僅用了6個月的巨子生物，雖然被冠以“重組膠原蛋白第一股”的稱號，但其在人參皂苷的賽道上也是頗具“野心”。據悉，除了現有的1條重組膠原蛋白生產線、11條功效性護膚品生產線、6條醫用敷料生產線之外，巨子生物還擁有1條稀有人參皂苷生產線和2條保健食品生產線，其中人參皂苷年產能可達到630公斤。
IPO之後的巨子生物，毫不掩飾地對外表示，將把人參皂苷視為未來的“王牌”，並為此擴充產能，計劃在2024年下半年，實現稀有人參皂苷產能267.8噸/年，相當於現有產能的425倍。
而“融資新星”生合萬物，現有產品線覆蓋多種人參皂苷單體等天然化合物，包括人參皂苷CK、Rg3、Rh1、Rh2、F1、Rg2和三七皂苷R1、R2等稀有成分。生合萬物表示，公司可以實現人參皂苷的各種單體成分的高產率、高純度、低成本的生產，以純度為例，公司的人參皂苷的純度超過99.5%，處於行業領先水平。此外，生合萬物另一大優勢是——天然化合物途徑解析、設計、重構和定向異源合成的生物技術平台。基於此平台，其研發團隊解析了稀有人參皂苷、三七皂苷(R1、R2、U)和絞股藍皂苷(XIII、XVII、LXXV)等20+種三萜皂苷的合成途徑。
01
合成生物學，加速“人參自由”
作為地球上最古老的孑遺植物之一，人參的應用歷史悠久，如今也滲透在生活的方方面面，從糖果、飲品，到洗護用品。人參的主要活性成分是人參皂苷，此外還含有糖類、氨基酸、維生素、蛋白質、多肽、有機酸等物質。研究表明，人參皂苷的藥理學活性主要表現在抗疲勞、延緩衰老、增強免疫力、保護心腦血管系統方面，而稀有人參皂苷在諸多方面效果更加顯著。然而，傳統的人參皂苷提取方法產量低、周期長、生產成本高，目前，利用人工栽培人參、西洋參生產的人參皂苷類化合物產量也遠不能滿足市場需求。
值得注意的是，巨子生物在開發稀有人參皂苷方面已經取得重要突破。據悉，發酵過程是提取稀有人參皂苷的關鍵制造步驟之一，巨子生物早在2012年就投身稀有人參皂苷的研發，將合成生物學技術應用於發酵過程，利用基因工程酶及微生物菌種提取所需的稀有人參皂苷，另一方面，巨子生物還計劃利用基因工程菌種合成稀有人參皂苷，整個過程中無需加入任何原型人參皂苷。借助一系列的研發專利，稀有人參皂苷生物轉化效率低、易失活等問題得到了有效解決，國內植物化合物規模量產攻關取得了成果，目前，五種高純度稀有人參皂苷——Rk3、Rh4、Rk1、Rg5 及 CK均在巨子生物實現了百公斤級規模量產。
圖源：巨子生物
另一邊，由分子微生物學家趙國屏院士、有機化學家嶽建民院士雙院士共建的生合萬物，擁有天然化合物領域前沿技術以及產業化經驗，正在通過技術優勢向市場供應大量高品質、價格合理的天然化合物單體，尤其是針對稀有人參皂苷和淫羊藿素等天然化合物，生合萬物已形成從“生物合成路線探索、合成元件挖掘表征、細胞工廠One-Pot合成”，到“元件途徑優化和產物產量提高”的合成生物學創新鏈。
02
“王牌”人參皂苷為什麽如此受重視
眾所周知，免疫力是人體重要的防禦機制，在外界出現威脅人體健康的細菌、病毒等物質時，人體的免疫系統會主動保護機體健康。研究表明，人參皂苷具有增強免疫力的作用，而人參皂苷產品的消費者主要來自於傳統醫藥文化及應用較為普及的亞洲國家，中國則是世界上最大的基於稀有人參皂苷技術的功能性食品市場。
回顧人參皂苷的科研史，可以看到其正快速從臨床走向實踐。
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1962-1965年，日本天然藥物化學家柴田首先鑒定各種人參皂苷的結構； -
1963年，人參皂苷首次被分離； -
1968-1984年，全球各先進國家開始研究人參皂苷的生產與抗癌學術研究，其中，日本天然藥物化學家北川勛等從紅參中發現人參皂苷Rh2(ginsenoside-Rh2)對小鼠的肺癌細胞、大鼠的Morris肝癌細胞、小鼠的B16黑色素瘤細胞的增殖具有較明顯的特異性抑瘤作用，開啟了人們對人參中的稀有皂苷研究的新篇章； -
1985年，日本 Odashima,S.發表人參皂苷可抑制肝癌細胞生長； -
1987年，韓國Yun,T.K.發表人參對各種癌症有預防作用； -
1998年，Akao,T.與Kobashi,K.發現人參皂苷CK是人參二醇型皂苷在體內的主要抗癌代謝產物； -
2000年，中國大陸開發人參皂苷成為國家第一類抗癌新藥——人參皂苷Rg3； -
2002年，中國台灣第一代含人參皂苷保健食品完成動物實驗與人體臨床觀察； -
2006年，人參皂苷Rh2在中國被研發成保健品上市； -
2016年，一種新型的人參皂苷產品從加拿大進口國內，同時，研究發現，多種人參皂苷組合在一起產生的功效比單獨一種人參皂苷更強； -
2017年，金英花教授帶領的課題組闡明了人參皂苷Rh2(20S—G—Rh2)通過靶向結合等方式抑制腫瘤生長和解除腫瘤耐藥性的分子機制； -
2021年，中國科學院分子植物科學卓越創新中心合成生物學重點實驗室周誌華研究員團隊在人參和三七皂苷生物合成研究中接連取得突破，並通過創建酵母細胞工廠實現了人參皂苷Rg1、三七皂苷R1與R2的從頭生物合成，產量均達到1g/L以上； -
2022年，由浙江亞克藥業有限公司牽頭申報的《保健食品原料 稀有人參皂苷Rh2》團體標準，經浙江省健康產品化妝品行業協會組織專家立項評審，所申報的團體標準符合立項條件，並批準以《人參提取物 稀有人參皂苷Rh2》團體標準立項。
03
合成生物，未來生產生活顛覆者
業內人士預判，未來60%的產品都可通過合成生物生產制造，合成生物學將對傳統生產方式產生顛覆性的變革。巨大的發展前景和市場潛力，讓合成生物成為資本青睞的焦點。
國際市場上，SynbioBeta數據顯示，2020年，合成生物領域融資總額為78億美元，2021年，行業融資總額則達到180億美元。另外，華經產業研究院預計，2020至2025年，全球合成生物市場規模將保持22.5%的高年均復合增速，至2025年突破200億美元。
2020年9月，國家發展和改革委員會等四部門聯合印發了《關於擴大戰略性新興產業投資培育壯大新增長點增長極的指導意見》，支持包括建設合成生物技術創新中心在內的各項細則，促進生物技術大力發展。
資本和政策的加持，並不是合成生物擁抱“蔚然成風”之勢的根本原因，其核心還是源於合成生物學在降本增效、成分創新上的能耐。首先，合成生物學提供了一種用細胞工廠、工程生物技術獲得原料的方式，有望大大縮短原料的產率成本、時間周期。其次，合成生物學提供的是現有化學合成或者合成手段無法提供的物質，可以產生新的物質、新的成分或者新的結構，進而引發新的研發和產品。
未來農產品合成生物制造，圖源：《合成生物學》
除了人參皂苷等天然產物合成生物方面的進展，未來，我們或許還能看到植物肉、蛋、乳等農產品合成生物制造的落地。屆時，越來越多農產品將告別激素、抗生素等農殘，基於合成生物這顆“新型技術種子”的無過敏源、營養更均衡、更低價，且溫室氣體排放更少的農產品將走進千家萬戶。
2、於兆慧，人參稀有皂苷Compound K的酶法制備及其混合膠束的研究，南京中醫藥大學碩士論文（2015）。
3、吳鳳英，糖苷酶轉化人參皂苷的研究，華南農業大學碩士論文（2017）.
4、王青. 人參皂苷Rg3的抗腫瘤作用及其機制研究[J]. 黑龍江醫藥, 2014,2(27):296-300.
5、劉發貴. 人參稀有皂苷脂肪酸修飾及其生物活性研究[D]. 吉林農業大學, 2011.
6、王鐵生. 中國人參[M]. 天津: 天津科學技術出版社, 2001.
7、陳業高, 黃榮, 桂世鴻. 三七葉昔制備抗癌活性成分20(R)一人參皂苷Rh2和人參皂苷 Rg3[J]. 化學研究與應用, 2004,16(1):69-70.
8、吳彥君. 人參皂苷-Re 堿降解產物的成分研究[D]. 吉林大學, 2008.
9、張洋婷, 郗艷麗, 白春燕, 等. 人參皂苷體外轉化和分析方法的研究進展[J]. 吉林醫藥學院學報, 2015(02):121-124.
10、金炳、李賢、趙珂傑.高麗人參的果膠生物轉化[J].生物與醫藥通報， 2006，29（12）：2472-2478.
11、中國玉螺穩定人參皂苷Rb1-水解β-D-葡聚糖苷酶的純化與表征[J].生物偏重研究， 2006（41）：1974-1980.
